Зелбораф 240мг таб.п/об.пл. №56 в Белорецке

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. дисбаланс магния), синдром удлиненного интервала QT, прием ЛС, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) >500 мс до начала терапии, тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

RxList.com

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать повреждение плода при применении у беременных женщин (см. «Меры предосторожности»). Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны быть предупреждены о необходимости использовать соответствующие методы контрацепции во время терапии вемурафенибом и по крайней мере в течение 2 мес после отмены лечения. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Нет данных об экскреции вемурафениба в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко человека и вемурафениб может вызвать серьезные побочные реакции у ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене ЛС, учитывая важность этого ЛС для матери.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%); часто (больше или равно 1% и <10%); нечасто (больше или равно 0,1% и <1%); редко (больше или равно 0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении вемурафениба были артралгия, повышенная утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сосудов: нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТП**; часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности ACT**.

* 3-й степени тяжести.

** 3-й или 4-й степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообшалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Пострегистрационное применение

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна), прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — поражение печени.

Со стороны ЖКТ: нечасто — панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. «Меры предосторожности»).

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ (в 5 и более раз выше ВГН), ЩФ (в 2 и более раза выше ВГН), АЛT (в 3 и более раза выше ВГН) с одновременным повышением концентрации билирубина (более чем в 2 раза выше ВГН).

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в т.ч. таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол. При применении вемурафениба среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

RxList.com

Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:

- новая первичная меланома (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- дерматологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- пролонгация QT (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- фоточувствительность (см. «Меры предосторожности»);

- офтальмологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- чувствительность к радиации и радиационный ответ (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, полученные на основе анализа результатов исследований 1 и 2. Исследование 1 (рандомизированное 1:1) было проведено с участием 675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение, которым назначали вемурафениб перорально в дозе 960 мг 2 раза в день или дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед. В исследовании 2 участвовали 132 пациента с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза в день.

Чаще всего побочными реакциями любой степени тяжести (более или равно 30% в каждом исследовании) при лечении вемурафенибом были артралгия, сыпь, алопеция, повышенная утомляемость, реакция фоточувствительности, тошнота, зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й степени тяжести (более или равно 5%) были плоскоклеточный рак кожи и сыпь. Частота случаев побочных реакций 4-й степени тяжести — менее или равна 4% в обоих исследованиях. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения в исследовании 1, составила 7% в группе получавших вемурафениб и 4% в группе получавших дакарбазин; в исследовании 2 отмена вемурафениба из-за побочных реакций потребовалась у 3% пациентов, участвовавших в испытании. Медиана продолжительности терапии составила 4,2 мес для вемурафениба и 0,8 мес для дакарбазина в исследовании 1 и 5,7 мес для вемурафениба в исследовании 2.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях 1 и 2 с частотой более или равно 10%, перечислены ниже. Данные приведены в процентах, первая цифра — все степени тяжести, в скобках — доля побочных реакций 3-й степени тяжести (побочные реакции 4-й степени тяжести ограничивались увеличением уровня ГГТ и составили менее 1% в исследовании 1 и 4% в исследовании 2). Термины приведены в редакции MedDRA, классификация — в соответствии с рекомендациями NCI-CTCAE, версия 4.0.

Исследование 1. Пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавшие лечение, которым назначали вемурафениб (N=336) или дакарбазин (N=287)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 37% (8%) и 2% (0%), реакция фоточувствительности 33% (3%) и 4% (0%), алопеция 45% (<1%) и 2% (0%), зуд 23% (1%) и 1% (0%), гиперкератоз 24% (1%) и <1% (0%), макулопапулезная сыпь 9% (2%) и <1% (0%), актинический кератоз 8% (0%) и 3% (0%), сухость кожи 19% (0%) и 1% (0%), папулезная сыпь 5% (<1%) и 0% (0%), эритема 14% (0%) и 2% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 53% (4%) и 3% (<1%), миалгия 13% (<1%) и 1% (0%), боль в конечностях 18% (<1%) и 6% (2%), костно-мышечная боль 8% (0%) и 4% (<1%), боль в спине 8% (<1%) и 5% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 38% (2%) и 33% (2%), периферический отек 17% (<1%) и 5% (0%), гипертермия 19% (<1%) и 9% (<1%), астения 11% (<1%) и 9% (<1%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 35% (2%) и 43% (2%), диарея 28% (<1%) и 13% (<1%), рвота 18% (1%) и 26% (1%), запор 12% (<1%) и 24% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 23% (<1%) и 10% (0%), дисгевзия 14% (0%) и 3% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 21% (<1%) и 0% (0%), кожная сквамозная клеточная карцинома (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (22%) и <1% (<1%), себорейный кератоз 10% (<1%) и 1% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 5% (3%) и 1% (0%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18% (0%) и 8% (<1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 8% (0%) и 7% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 10% (0%) и 0% (0%).

Исследование 2. Пациенты с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом (N=132)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 52% (7%), реакция фоточувствительности 49% (3%), алопеция 36% (0%), зуд 30% (2%), гиперкератоз 28% (0%), макулопапулезная сыпь 21% (6%), актинический кератоз 17% (0%), сухость кожи 16% (0%), папулезная сыпь 13% (0%), эритема 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 67% (8%), миалгия 24% (<1%), боль в конечностях 9% (0%), костно-мышечная боль 11% (0%), боль в спине 11% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 54% (4%), периферический отек 23% (0%), гипертермия 17% (0%), астения 2% (0%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 37% (2%), диарея 29% (<1%), рвота 26% (2%), запор 16% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 27% (0%), дисгевзия 11% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 30% (0%), плоскоклеточный рак кожи (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (24%), себорейный кератоз 14% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 15% (6%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 21% (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 12% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 14% (0%).

Клинически значимые побочные реакции зарегистрированные у <10% пациентов, получавших вемурафениб на 2-й и 3-й стадии клинических испытаний, включают:

- со стороны кожи и подкожной ткани: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

- со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит;

- со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва;

- доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): базальноклеточный рак, орофарингеальная сквамозная клеточная карцинома;

- инфекции и инвазии: фолликулит;

- со стороны органа зрения: окклюзия вен сетчатки;

- сосудистые нарушения: васкулит;

- сердечные нарушения: атриальная фибрилляция.

Данные о частоте случаев ухудшения лабораторных показателей печени в исследовании 1, суммированные как доля пациентов с изменением этих показателей от исходного уровня до 3-й или 4-й степени тяжести: ГГТ 11,5 и 8,6%, АСТ 0,9 и 0,4%, АЛТ 2,8 и 1,9%, ЩФ 2,9 и 0,4%, билирубин 1,9 и 0%. Показатели АЛТ, ЩФ и билирубина не ухудшались до 4-й степени тяжести в обеих группах пациентов, участвовавших в исследовании 1. Данные приведены в процентах, первая цифра — доля пациентов в группе получавших вемурафениб, вторая — в группе получавших дакарбазин.

Данные постмаркетингового применения. В период после официального разрешения к медицинскому применению вемурафениба были отмечены приведенные ниже побочные реакции (данные на 30.09.2015). Поскольку данные сообщения о побочных реакциях поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту и установить причинную связь с применением лекарства.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией гена NRAS (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и подкожной ткани: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения.

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: повышение чувствительности и ответа к лучевой терапии.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF мутации V600. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF мутации V600, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Дерматологические реакции. При применении вемурафениба в опорном клиническом исследовании сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения вемурафениба.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервалы QT. При применении вемурафениба наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение вемурафениба не рекомендуется у пациентов с неподдающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланс магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих ЛС, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. дисбаланс магния) необходимо выполнить перед началом приема и после изменения дозы вемурафениба. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема вемурафениба, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc >500 мс, начинать прием вемурафениба не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит >500 мс, необходимо временно прервать прием вемурафениба, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например ХСН, брадиаритмия). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием вемурафениба в более низкой дозе. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет >500 мс и отличается от исходного, зарегистрированного перед началом приема, более чем на 60 мс, прием вемурафениба необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции. При применении вемурафениба были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом. При совместном применении вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи. У пациентов, получавших вемурафениб, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в т.ч. случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема вемурафениба. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение вемурафенибом без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения вемурафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получавших вемурафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема вемурафениба необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема вемурафениба. Кроме того, перед началом приема вемурафениба необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема повторять это обследование через каждые 6 мес.

Перед началом приема вемурафениба и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема вемурафениба обследование с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клиническом практикой.

Новый очаг первичной меланомы. При применении вемурафениба были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Вo всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили терапию без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения вемурафениба у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени. При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. На фоне приема вемурафениба могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени. Перед началом приема вемурафениба необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина, а во время приема следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием вемурафениба, в зависимости от их степени тяжести.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Фотосенсибилизация. У пациентов, получавших вемурафениб, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам но время приема вемурафениба следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим вемурафениб, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА- (УФ излучение диапазона А) и УФВ- (УФ излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу вемурафениба.

Влияние вемурафениба на другие ЛС. Вемурафениб может повышать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в т.ч. пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы ЛС, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от терапевтического индекса ЛС.

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание MНO.

Влияние других ЛС на вемурафениб. На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние ЛС, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный). С целью сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные варианты лечения ЛС с меньшим индуцирующим потенциалом.

Контрацепция у женщин и мужчин. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема вемурафениба и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема. Вемурафениб может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследование влияния вемурафениба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и повышенной утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

RxList.com

Новые первичные злокачественные новообразования

Злокачественные кожные новообразования. В исследовании 1 кожная сквамозная клеточная карцинома (плоскоклеточный рак кожи, ПКРК), кератоакантома и меланома возникали чаще у пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с контрольной группой. Частота случаев ПКРК и кератоакантомы в группе пациентов, получавших вемурафениб, составила 24% по сравнению с <1% в группе получавших дакарбазин (см. «Побочные действия»). Среднее время до первого появления признаков ПКРК составило 7–8 нед, приблизительно 33% пациентов с ПКРК, развившимся во время применения вемурафениба, имели по крайней мере один дополнительный эпизод ПКРК с медианой между инцидентами 6 нед. Потенциальными факторами риска, связанными с появлением ПКРК в клинических исследованиях с применением вемурафениба, являлись возраст (не менее 65 лет), предшествующий рак кожи и постоянное пребывание на солнце.

В исследовании 1 новые случаи первичной злокачественной меланомы возникли у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин.

Перед началом терапии и каждые 2 мес во время терапии следует проводить дерматологическое обследование. Подозрительные участки кожи подлежат иссечению и дерматологической оценке. Дерматологическое обследование следует проводить в течение 6 мес после прекращения приема вемурафениба.

Сквамозная клеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получающих вемурафениб, может возникнуть сквамозная клеточная карцинома головы и шеи (см. «Побочные действия»). Следует осуществлять тщательный контроль пациентов, получающих вемурафениб, с целью выявления признаков или симптомов некожного плоскоклеточного рака.

Другие злокачественные новообразования. В силу своего механизма действия вемурафениб может провоцировать развитие злокачественных новообразований, связанных с активацией RAS, посредством его мутации или других механизмов. Необходимо тщательное наблюдение за признаками и симптомами других злокачественных новообразований у пациентов, получающих вемурафениб.

Стимулирование опухоли при меланоме с диким типом гена BRAF. В экспериментах in vitro продемонстрирована парадоксальная активация MAP-сигнального пути и усиление пролиферации в клетках с диким типом гена BRAF при экспозиции их ингибиторами BRAF. Перед началом применения вемурафениба следует подтвердить мутацию BRAF V600 в образцах опухоли.

Реакции гиперчувствительности. Во время лечения или при возобновлении лечения вемурафенибом возможно развитие анафилаксии и других серьезных реакций гиперчувствительности. Серьезные реакции гиперчувствительности включали генерализованную сыпь и эритему, гипотензию и реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). У пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности необходимо отменить применение вемурафениба (см. «Побочные действия»).

Дерматологические реакции. У пациентов, принимающих вемурафениб, могут развиться серьезные дерматологические реакции, включая синдром Сивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов с серьезными дерматологическими реакциями необходимо отменить применение вемурафениба (см. «Побочные действия»).

Удлинение интервала QT. В неконтролируемом открытом вспомогательном исследовании у пациентов с метастатической меланомой с положительной BRAF V600 мутацией, ранее подвергавшихся лечению, возникало дозозависимое удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковых аритмий, включая torsade de pointes.

Не следует начинать лечение у пациентов с некорректируемыми нарушениями электролитного обмена, QTc >500 мс или принимающих ЛС, способные пролонгировать интервал QT. До и после начала лечения или после модификации дозы вемурафениба из-за удлинения интервала QT следует оценивать ЭКГ и уровень электролитов (включая калий, магний и кальций) через 15 дней, ежемесячно в течение 3 мес и далее каждые 3 мес или чаще при наличии клинических показаний.

Следует отказаться от применения вемурафениба, если у пациента интервал QT увеличился до >500 мс (3-я степень тяжести). При восстановлении интервала QT до уровня меньше или равно 500 мс (2-я степень тяжести и менее) применение возобновляют в пониженной дозе. Если после коррекции сердечных факторов риска пролонгации QT (например нарушение баланса электролитов, ХСН и брадиаритмия) интервал QT сохранил показатель >500 мс и увеличился более чем на 60 мс от его уровня до начала лечения, терапию вемурафенибом следует отменить.

Гепатотоксичность. При применении вемурафениба могут возникнуть повреждения печени, приводящие к ухудшению ее функции, включая коагулопатию или другие дисфункции печени (см. «Побочные действия»). Перед началом лечения, ежемесячно в ходе лечения или при наличии клинических показаний следует контролировать уровень трансаминаз, ЩФ и билирубина. Для восстановления печеночных показателей может потребоваться уменьшение дозы, перерыв или отмена лечения.

Фоточувствительность. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться фоточувствительность от умеренной до серьезной степени тяжести (см. «Побочные действия»). Пациентам следует советовать избегать пребывания на солнце, носить защитную одежду и применять солнцезащитные кремы и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) при нахождении на открытом воздухе.

При непереносимости 2-й степени тяжести или выше следует изменить дозу.

Офтальмологические реакции. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться увеит, нечеткость зрения и светобоязнь. В исследовании 1 увеит, включая ирит, возникал у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин. Для контроля увеита может потребоваться лечение офтальмологическими формами ГКС и мидриатических ЛС. Следует установить наблюдение за признаками и симптомами увеита у пациентов.

Токсичность в отношении эмбриона и плода. В силу своего механизма действия вемурафениб может вызвать повреждение плода при назначении беременным женщинам. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа. Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа, в некоторых случаях серьезное, вовлекающее кожу и висцеральные органы, отмечено у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии до, во время или при последующем лечении вемурафенибом (см. «Побочные действия»).

Следует установить наблюдение за пациентами, которые принимают вемурафениб одновременно с лучевой терапией или после нее.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.